In Straßburg ereignet sich 1891 ein Bombenanschlag. Kurz darauf sieht Sherlock Holmes bei einer Auktion in London, wie Irene Adler einem Dr. Hoffmansthal ein Paket überreicht. Der Detektiv kann gerade rechtzeitig eine darin enthaltene Bombe aus dem Raum bringen und einen Brief aus Hoffmansthals Besitz an sich nehmen. Hoffmansthal wird jedoch, bevor Holmes ihn genauer befragen kann, getötet und Adler verschwindet.
Als Dr. Watson seinen Freund in der Baker Street besucht, erfährt er, dass Holmes einer Anschlagsserie auf der Spur ist, hinter der er seinen Erzfeind Professor Moriarty vermutet. Während Watsons Junggesellenabschied trifft sich Holmes mit der Zigeunerin Simza, an die der Brief adressiert war. Es stellt sich heraus, dass der Brief von ihrem Bruder Rene stammt, der darin schreibt, er werde bald sterben. Das Treffen wird von einem Kosaken belauscht, und es kommt zu einer Verfolgungsjagd, bei der der Detektiv den Kosaken ausschaltet, doch Simza verschwindet.
Direkt nach Watsons Hochzeit erfährt Holmes bei einem persönlichen Treffen mit Moriarty, dass dieser Adler mit einem Tuberkulose-Gift ermordet und es nun auf Watson abgesehen hat. Deshalb folgt er seinem Freund in einem Zug auf dem Weg in die Flitterwochen. Beim Kampf mit Moriartys Leuten rettet er Mary, indem er sie aus dem Zug wirft, während dieser über eine Brücke fährt. Holmes’ Bruder Mycroft rettet die Frau aus dem Fluss und bringt sie zu sich nach Hause.
Holmes und Watson entkommen und reisen nach Paris, wo sie Simza aufspüren. Gemeinsam finden sie heraus, dass Simzas Bruder Rene zu einer Gruppe von Anarchisten gehörte, die jetzt auf Druck von Moriarty Anschläge ausführen muss. In einem Weinkeller berichtet der Anführer der Gruppe von einer letzten Bombe und erschießt sich anschließend. Holmes vermutet die Bombe in der Oper, aber sie explodiert in einem benachbarten Hotel. Die Bombe diente jedoch nur als Ablenkung, um Moriartys Handlanger Sebastian Moran ein tödliches Attentat auf den Waffenproduzenten Meinhart zu ermöglichen. Moriarty will einen Weltkrieg in Europa anzetteln, um mit der Waffenfabrik Meinharts, die er übernommen hat, Geld zu verdienen. Mit Hilfe der Zigeuner reiten die beiden Ermittler und Simza durch den Wald nach Deutschland. Während Watson ein Telegramm abschickt, wird Holmes von Moriarty in der Fabrik überwältigt. Der Professor foltert seinen Verfolger und erklärt seinen Plan. Nach einer Schießerei mit Moran gelingt es Watson, mit einer großen Kanone den Wachturm zu zerstören, auf dem sich Moran mit einem Gewehr verschanzt hat. Der Turm stürzt auf das Gebäude, in dem sich die beiden Erzfeinde aufhalten, und Holmes wird dadurch gerettet. Gemeinsam mit Simza fliehen Holmes und Watson unter Beschuss durch einen Wald zu einer Bahnstrecke und entkommen in einem Zug. Im Wagen muss der Doktor dem angeschlagenen Detektiv mit einer von Holmes selbst hergestellten Arznei (ein Nebennierensekret, welches er Watson zu seiner Hochzeit schenkte) das Leben retten.
Holmes kommt zu der Erkenntnis, dass Moriarty einen Anschlag bei einem internationalen Friedensgipfel in der Schweiz plant. Am Tagungsort findet er heraus, dass Rene – durch Hoffmansthals plastische Chirurgie verändert – einen Botschafter spielt, um das Attentat durchzuführen. Watson überwältigt mit Simzas Hilfe Rene, der anschließend von Moran ermordet wird. Währenddessen sitzen Holmes und Moriarty beim Schachspiel auf dem Balkon und versuchen, sich gegenseitig intellektuell zu übertrumpfen. Holmes erklärt Moriarty, dass er dessen rotes Notizbuch in Heilbronn heimlich ausgetauscht und nach London geschickt hat. Mit den Informationen sorgen Inspektor Lestrade und Mary in London dafür, dass der Verbrecher sein Vermögen verliert. Nach dem Schachspiel, das Holmes gewinnt, gehen beide den Kampf in Gedanken durch. Holmes kommt zum Ergebnis, dass er auf Grund seiner Schulterverletzung den Kampf nicht gewinnen kann und er so oder so sterben wird. Nachdem Moriarty äußert, dass er nach Holmes Tod Watson und dessen Frau töten wolle, reißt Holmes Moriarty (in logischer Konsequenz) vor den Augen von Watson (der gerade durch die Tür kommt) in den Reichenbachfall.
Einige Zeit später sind Watson und Mary gerade mit den Planungen für ihre Flitterwochen beschäftigt, als der Arzt ein Paket bekommt. Es enthält ein Atemgerät, das Watson zuvor bei Mycroft gesehen und für das sich Sherlock übermäßig interessiert hatte. Watson wird klar, dass Holmes noch lebt. Während er den Boten sucht, geht der Detektiv, der sich mit getarnter Kleidung im Büro versteckt hatte, zur Schreibmaschine und fügt den Worten „The End“ in Watsons Bericht ein Fragezeichen hinzu.
Robert Downey jr.: Sherlock Holmes
Jude Law: Dr. John Watson
Jared Harris: Professor James Moriarty
Noomi Rapace: Madam Simza Heron
Stephen Fry: Mycroft Holmes
Rachel McAdams: Irene Adler
Paul Anderson: Colonel Sebastian Moran
Eddie Marsan: Inspektor Lestrade
ProduktionDer Film wurde von Lin Pictures und Silver Pictures produziert und von Warner Bros. vertrieben. Damit er wieder die Regie übernehmen konnte und die Pause zum Vorgängerfilm möglichst gering war, sagte Guy Ritchie die Regie der Comic-Verfilmung Lobo ab. Die Dreharbeiten fanden in Großbritannien, Frankreich sowie der Schweiz statt
