Seit den Ereignissen von Sharknado 3 sind fünf Jahre vergangen. Der Technikmogul Aston Reynolds und Boss der Firma Astro-X hat Astro-Pods entwickelt, Technik-Stationen, mit denen das Wetter stabilisiert und Sharknados verhindert werden können; zudem hat die Raumfahrtabteilung der Firma Colonel Gilbert Shepard vom Mond geholt und eröffnet nun in Las Vegas ein Themenhotel „Shark World“, umgeben von Haien in riesigen Wasserbecken. Fin Shepard lebt zusammen mit seiner Mutter und seinem Sohn Gilbert auf seiner Farm „April’s Acres“. Mit seiner Cousine Gemini fährt er nach Las Vegas, um seinen Sohn Matt während dessen Heimaturlaubs auf dem Dach eines Hotels zu treffen. Dieser befindet sich gerade über dem Treffpunkt in einem Flugzeug, von dem aus er gemeinsam mit Gabrielle, nachdem sie sich zuvor das Ja-Wort gegeben haben, einen Fallschirmsprung macht. Zeitgleich entwickelt sich in der Nähe ein Sandsturm, den die nahen Astro-Pods nicht auflösen können. Warum sie versagen, wird nicht sogleich klar. Der starke Staubsturm erschwert Matt und Gabby die Landung, erfasst die Haie aus Reynolds Hotel und flutet mit dem auslaufenden Wasser die Stadt. Die Gruppe kommt auf einem Piratenschiff zusammen, kurz bevor der „Sandnado“ Richtung Wüste abdreht.
Aston Reynolds steht unter Druck herauszufinden, wieso seine Technologie versagt hat, und kontaktiert aus diesem Grund Colonel Shepard, der für Astro-X arbeitet, assistiert von seiner Enkelin Claudia und Aprils Vater Wilford. Letzterer hat April, die von allen anderen für tot gehalten wird, als halber Cyborg wieder ins Leben gebracht und einem Training unterzogen. Fins Gruppe fährt in einem Zug nach Kansas. Der Sandsturm hat in der Wüste Gestein aufgenommen und ist so zu einem „Bouldernado“ geworden, hat den Hoover Dam zerstört, wodurch eine Flutwelle entsteht und zieht nun parallel zum Zug weiter. Ein Hai tötet den Zugführer, sodass Fin über die Dächer in die Führerkabine gelangen muss und die Notbremse zieht. Währenddessen hat Reynolds eine Sprengung am Grand Canyon veranlasst, die die Flut stoppt; Fin allerdings verweigert ihm, sein Sprachrohr für die Öffentlichkeit zu sein, dass alles gut werde.
Fins Gruppe kommt nach Texas, verfolgt vom „Bouldernado“, der dort zunächst in einem Ölfeld zum „Oilnado“, dann durch Entzündung zum „Feuernado“ und schließlich durch Zusammentreffen mit Stromleitungen zum „Lightningnado“ wird. Zugleich entstehen im Yellowstone National Park ein „Lavanado“ und an der Golden Gate Bridge ein „Hailnado“, die Aston mit verbesserter Technologie auflösen kann. April, deren Vater ihr vorgemacht hat, dass ihre Familie tot sei, erfährt, dass Fin noch lebt, und geht ihn suchen, wobei sie zunächst auf Claudia und Colonel Gilbert trifft. Gemeinsam konfrontieren sie Wilford mit ihrem Wissen, der wiederum Gilbert den fertig entwickelten Mech-Anzug von Astro-X präsentiert. Fins Gruppe kommt in Kansas auf seiner Farm an, wo seine Mutter und sein Sohn sich im Schutzbunker verstecken vor einem Tornado, der die Kühe der Farm einsaugt und zum „Cownado“ wird, und dann mit dem „Lightningnado“ verschmilzt. Gabriel wird von Haien erschlagen, das Farmhaus mitsamt den anderen im Nado fortgerissen, Fins Mutter Raye bleibt allein zurück. Das Farmhaus, aus dem April Fin und ihren Sohn Gil befreit, der sich ihr gegenüber aber noch verschließt, landet ausgerechnet auf der Bürgermeisterin von Chicago.
Während die gesamte Familie mit Aston Reynolds eine Lösung für den „Lightningnado“ sucht, zieht dieser in ein Atomkraftwerk und wird zum „Nuclearnado“. Um diesen wieder in einen Sharknado zu verwandeln, soll mit einer Quantenbox Kühlwasser aus den Niagarafällen in den Sturm getrieben werden. In einem Wingsuit springt Aston auf die Klippe, wo er eine Quantenbox aktiviert; allerdings reicht eine nicht aus und er fällt hinunter. Die Familie landet vor Ort, um es noch einmal zu versuchen. Während Fin im Mech-Anzug die zweite Quantenbox aktiviert, werden Colonel Gilbert, Claudia und Matt von verschiedenen Haien gefressen; Gemini stürzt die Fälle hinunter, ebenso der kleine Gilbert in einem Fass, der aber von April durch ihre Cyborg-Technologie gerettet wird. Auch Fin im Mech-Anzug wird von einem Hai verschluckt, einem Glied einer Kette von größeren Arten, an deren Ende ein Blauwal auf der Erde landet. Aus dessen Bauch hört Gilbert seinen Vater und klettert in den Wal, in dem er Hai für Hai aufschneidet und aus diesen nacheinander Claudia, Matt und Colonel Gilbert herausholt. Aus dem letzten schleifen sie den bewusstlosen Fin, den April mit einem aus zwei Haien gebastelten Defibrillator reanimiert. Außerdem zieht sich Gemini an den Klippen hoch, sodass die gesamte Familie gerettet ist und alles überstanden scheint. Eine Szene während des Abspanns zeigt, dass auch Aston überlebt hat.
Aber urplötzlich fällt den Geretteten aus dem Himmel der Eiffelturm vor die Füße, wodurch klar wird, dass Sharknados zu einem globalen Problem geworden sind. Auf diesem erscheint Nova, nachdem sich bereits im Verlauf des Films herauskristallisiert hat, dass sie Urlaub in Paris macht.
Ian Ziering: Fin Shepard
Tara Reid: April Wexler, Fins Frau
Gary Busey: Wilford Wexler, Aprils Vater
David Hasselhoff: Colonel Gilbert Grayson Shepard, Fins Vater Ryan Newman: Claudia Shepard,
Fins und Aprils Tochter
Cody Linley: Matt Shepard,
Fins und Aprils Sohn
Imani Hakim: Gabrielle „Gabby“, Matts Frau
Masiela Lusha: Gemini, Fins Cousine
Tommy Davidson: Aston Reynolds
Cheryl Tiegs: Raye
