Der FBI-Profiler John Hartley (Dwayne Johnson) gehört zu den Besten seines Fachs. Sobald Interpol eine rote Ausschreibung (die titelgebende Red Notice) herausgibt, ist er zur Stelle, um die meistgesuchten Verbrecher:innen der Welt zu fassen. Seine neuste Mission bringt ihn jedoch an die Grenzen seiner Möglichkeiten. Hartley braucht Verstärkung, ob er will oder nicht.
Um Sarah Black (Gal Gadot), die meistgesuchte Kunstdiebin auf dem Planeten, zu fassen, muss er sich mit Nolan Booth (Ryan Reynolds) zusammenschließen, der sich als weltbester Trickbetrüger einen Namen gemacht hat. Hartley ist gewillt, diese Grenze zu überschreiten, um Black hinter Gitter zu bringen. Die geheimnisvolle Frau ist den beiden Männern allerdings stets einen Schritt voraus. Zudem erweist sich Nolan als echte Nervensäge mit seiner großen Klappe.
Daraufhin folgt eine Verfolgungsjagd rund um den Planeten. Red Notice entführt in einen Hochsicherheitstrakt und das Labyrinth des Dschungels. Keine der Figuren kann sich sicher sein, ob sie nicht im nächsten Moment von ihrem jeweiligen Gegenüber betrogen wird. Es folgt ein aufregendes Katz-und-Maus-Spiel. Am Ende kann nur einer gewinnen....
Dwayne Johnson - John Hartley
Ryan Reynolds - Nolan Booth
Gal Gadot - Sarah Black 'Die Läuferin'
Ritu Arya - Inspector Urvashi Das
Chris Diamantopoulos - Sotto Voce